Sox11 Ausdruck ist sehr spezifisch …

Sox11 Ausdruck ist sehr spezifisch …

Sox11 Ausdruck ist sehr spezifisch ...

Abstrakt

Hintergrund Cyclin D1-negativen Mantelzell-Lymphom ist schwer von anderen kleinen B-Zell-Lymphomen zu unterscheiden. Die klinischen und pathologischen Merkmale der Patienten mit dieser Form von Lymphomen sind nicht gut definiert. Überexpression des Transkriptionsfaktors Sox11 wurde in herkömmlichen Mantelzelllymphom beobachtet. Das Ziel dieser Studie war es zu bestimmen, ob dieses Gen in Cyclin D1-negativen Mantelzell-Lymphom exprimiert wird und ob seine Detektions nützlich sein können diese Tumore zu identifizieren.

Design und Methoden Die Microarray-Datenbank von 238 reifen B-Zell-Tumoren wurde erneut untersucht. Sox11-Protein-Expression wurde immunhistochemisch in 12 Fällen von Cyclin D1-negativen Mantelzell-Lymphom untersucht, 54 Fälle von konventionellen Mantelzell-Lymphom, und 209 weitere lymphatischen Neoplasien.

Ergebnisse Sox11 mRNA wurde in konventionellen und Cyclin D1-negativen Mantelzell-Lymphom und in 33% der Fälle von Burkitt-Lymphom, aber nicht in irgendeiner anderen reifen lymphoiden Neoplasmas stark exprimiert. Sox11 nukleäres Protein wurde in 50 Fällen (93%) der konventionellen Mantelzelllymphom erkannt und auch in den 12 Cyclin D1-negativen Fälle von Mantelzelllymphom, die sechs Fälle von lymphoblastische Lymphome, in zwei von acht Fällen von Burkitt-Lymphom, und in zwei von drei T-Prolymphozyten Leukämien war aber in den übrigen lymphatischen Tumoren negativ. Cyclin D2 und D3-mRNA-Spiegel waren signifikant höher in Cyclin D1-negativen Mantelzelllymphom als bei herkömmlichen Mantelzell-Lymphom, aber die Proteinexpression nicht discriminative. Die klinisch-pathologische Merkmale und Ergebnisse der Patienten mit Cyclin D1-negativen Lymphom Mantel Zelle identifiziert durch Sox11 Expression waren ähnlich denen von Patienten mit konventionellen Mantelzelllymphom.

Schlussfolgerungen Sox11 mRNA und Kernproteinexpression ist ein sehr spezifischer Marker für sowohl Cyclin D1-positive und negative Mantelzelllymphom.

Einführung

Mantelzell-Lymphom (MCL) ist eine aggressive lymphoiden Neoplasmas genetisch durch das Vorhandensein der t (11; 14) (q13; q32) -Translokation, die konstitutive Expression von Cyclin D1 aktiviert, ein wichtiger Regulator des G1 / S-Phase des Zell cycle.1, 2 zu diesem primären genetischen Veränderung Außerdem auch MCL eine relativ spezifische Profil der sekundären genetischen Veränderungen hat die häufige Verluste, Gewinne und rezidivierenden chromosomalen breakpoints.3 umfassen -7 Trotz der ständigen Überexpression einige Studien Tumoren mit ähnlichen morphologischen und phänotypischen Eigenschaften berichtet von Cyclin D1 in MCL, aber die t fehlt (11; 14) Translokation und Cyclin D1 expression.8 es war jedoch umstritten, ob die scheinbare Mangel an Cyclin D1 eine echte biologische Phänomen war oder war aufgrund technischer Einschränkungen in der Erkennung. Fu et al .9 beschrieben sechs Fälle von MCL, die für Cyclin D1 und dem t negativ waren (11; 14) Translokation aber hatte das gleiche Genexpressionsprofil wie herkömmliche MCL. Diese Fälle hatten auch das gleiche Profil der sekundären genetischen Aberrationen wie herkömmliche MCL und verschieden von der anderen B-Zellen-Neoplasmen, die Idee unterstützen, dass Cyclin D1-negativen MCL ist eine echte biologische Variante dieses tumor.10, 11

Die Erkennung von Cyclin D1-negativen MCL ist schwierig, weil es andere kleine B-Zell-Lymphome ähneln morphologisch und phänotypisch. Allerdings ist diese Unterscheidung klinisch sehr relevant. Obwohl die klinische Informationen über Cyclin D1-negativen MCL begrenzt ist, veröffentlichten Daten zeigen, dass das Verhalten der Variante als die herkömmlicher MCL.12 Auf der anderen Seite, wie aggressiv ist, Patienten mit kleinen B-Zell-Lymphomen MCL nachahmt eine deutlich bessere diejenigen Ergebnis als bei realen MCL.8 Es ist daher wichtig, zuverlässiger Biomarker zu finden, die die Identifizierung von Cyclin D1-negativen MCL in der klinischen Praxis kann ermöglichen.

Cyclin D1-negativen MCL scheinen ein hohes Maß von Cyclin auszudrücken D2 oder D3 die, in einigen Fällen sind die im Zusammenhang mit Translokationen dieser genes.12 -14 Cycline Diese werden auch auf einem niedrigeren Niveau in anderen B-Zell-Lymphome exprimiert wird. Sox11. ein neuronales Transkriptionsfaktor, auf höheren Ebenen in leukämischen MCL-Zellen exprimiert werden, als in naiven B-Zellen und anderen B-Zell lymphomas.15, 16 Nuclear Expression des Proteins wurde in herkömmlichen MCL identifiziert, aber nicht in anderen lymphoiden Neoplasmen gefunden wurde. 16, 17 also die Anwesenheit von Sox11 kann eine nützliche Identifikator von Cyclin D1-negativen MCL sein. Jedoch wurde das Spektrum der lymphoiden Neoplasmen in früheren Studien beschränkt und keine wirklichen Fälle von MCL negativ für Cyclin D1 und 11q13 Rearrangements wurden eingeschlossen. Das Ziel unserer Studie war es daher, die spezifische Expression von Sox11 in MCL zu bestätigen und seinen Wert als Biomarker definieren zu Cyclin-D1-negativen MCL identifizieren.

Design und Methoden

Fallauswahl

Die sechs anfänglichen Fälle von Cyclin D1-negativen MCL9 und ein Fall beschrieben von Chuang et al .18 wurden in die Studie eingeschlossen. Darüber hinaus haben wir festgestellt fünf neue Fälle, dass die morphologische und phänotypische Merkmale des MCL hatten, waren aber negativ für die t (11; 14) Translokation und Cyclin D1-Expression. Mindestens drei hematopathologists prüft diese Fälle und bestätigte die Diagnose. Die klinische Follow-up von fünf der sechs Patienten, die zum Zeitpunkt der vorhergehenden jeweiligen reports9 noch am Leben waren, wurde 18 aktualisiert und die klinischen Charts der neuen Patienten wurden überarbeitet. Lymphknotenbiopsien von diesen 12 Cyclin D1-negativen MCL Fälle wurden für die Studie zur Verfügung. Zum Vergleich enthalten wir in der Untersuchung einer großen Serie von 209 Patienten mit anderen Lymphomen (Tabelle 1). Das lokale medizinische Ethikkommission genehmigt die Studie.

Sox11 Kernproteinexpression in lymphatischen Neoplasien.

Microarray-Genexpressionsprofilen

Heatmap darstellt Genexpression Werte für Sox11, Cyclin D1 (CCND1) Cyclin D2 (CCND2) und Cyclin D3 (CCND3). Fälle von MCL, einschließlich CCND1 -negativ MCL sind in der oberen Hälfte, während andere lymphatischen Neoplasien gezeigt in der unteren Hälfte angezeigt werden.

Immunhistochemie

Sox11-Protein-Expression wurde in Gewebe-Mikroarrays und ganze Gewebeschnitte untersucht. Formalin-fixierten und in Paraffin eingebetteten Gewebeschnitte wurden für Sox11 gefärbt (1: 100; Atlas Antibodies, Stockholm, Schweden), Cyclin D1 (1: 100, Thermo Fisher Scientific, Runcorn, UK), Cyclin D2 (1: 100) und Cyclin D3 (01.50) (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA) in der automatisierten Plattform BondMax (VisionBiosystems, Mount Waverley, Victoria, Australien). Wir verwendeten wärmeinduzierten Retrieval mit ER2 BondMax Pufferlösung für 15 min und detektiert Positivität mit einem Meerrettich-Peroxidase-gebundenen Polymer für 8 min (definieren; Vision-Biosystems) und 5′-3′-Diaminobenzidin für 10 min.

Quantitative Polymerase-Kettenreaktion

Sox11, Cyclin D1, D2, D3 und mRNA-Expression wurde in früheren Studien Mikroarray-Expressionsprofilerstellung durch quantitative reverse Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) in Fällen nicht enthalten sucht. Gesamt-RNA wurde aus gefrorenen Gewebeproben und Formalin-fixierten und in Paraffin eingebetteten Gewebeblöcke unter Verwendung des RNeasy extrahiert minikit und FFPE RNeasy Minikit, bzw. (Qiagen, Germantown, MA, USA). Die potentielle Rest-DNA wurde DNA freien ™ Kit von Ambion (Applied Biosystems) gemäß dem Protokoll des Herstellers unter Verwendung der TURBO entfernt. Komplementäre DNA-Synthese wurde 1 ug Gesamt-RNA durchgeführt und das Produkt wurde amplifiziert und quantifiziert unter Verwendung von TaqMan ® Universal-PCR Master Mix (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) und TaqMan ® Gene Expression Assays für Sox11 (Hs00846583_s1), CCND1 (Hs00765553_m1), CCND2 (Hs00153380_m1) und CCND3 (Hs00236949_m1) in einem ABI Prism 7900HT Sequence Schnelle Detection System (Applied Biosystems). Relative Quantifizierung der Genexpression wurde durchgeführt, wie sie in der TaqMan beschrieben ® Benutzerhandbuch und die Expressionsniveaus wurden mit dem 2 -ΔΔCt Verfahren unter Verwendung von humanen β-Glucuronidase analysiert (GUS ) Als endogene Kontrolle und universelle menschliche Referenz-RNA (Stratagene, Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) als mathematische Kalibrator.

Quantitative RT-PCR-Analyse von Sox11 mRNA-Expression in Mantelzell-Lymphom (MCL), Burkitt-Lymphom (BL) und anderen lymphatischen Neoplasien (andere).

Mittels quantitativer PCR analysierten wir gefrorene Gewebe erhalten von neun Patienten mit MCL, fünf mit DLBCL, zwei mit chronischer lymphatischer Leukämie, eines mit FL, zwei mit Milz- Marginalzonenlymphom (MZL), zwei mit Knoten MZL, eines mit MALT MZL und drei mit BL. Darüber hinaus untersuchten wir zehn Cyclin D1-positiven und fünf Cyclin D1-negativen MCL mit Formalin-fixierten und in Paraffin eingebetteten Gewebeproben.

Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung

Interphase Fluoreszenz vor Ort Hybridisierung (FISH) Analyse wurde auf Formalin-fixierten und in Paraffin eingebetteten Gewebeschnitten durchgeführt. Das CCND1 Umlagerung wurde mit einem zweifarbigen auseinanderbrechbare Sonde (DAKO, Dänemark Code Y5414) untersucht. CCND2 und CCND3 Umlagerungen wurden mit zweifarbigen Losbrechvorrichtung nichtkommerziellen Translokation Sonden untersucht. Das CCND2 Sonde bestand aus zwei künstlichen bakteriellen Chromosom (BAC) Klone direkt Nick-Translation markiert werden. BAC RP11-578L13 am 5 ‘angeordnet Ende des Gens wurde in grün und BAC RP11-388F6 markiertem am 3’ angeordnet Ende des Gens wurde in red.9 markiertem

Das CCND3 Locus wurde mit der zuvor beschriebenen probes19 bestehend aus einem BAC-Klon RP11-288J23 untersucht und drei Plasmid künstliche Chromosomen (PAC): RP5-973N23, RP1-139D8 und RP1-321B9. Die BAC-Klone wurden aus der Chori Bibliothek erhalten (www.chori.org ) In unserem Zentrum und den PAC-Klone wurden von Dr. Gesk (Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Kiel, Deutschland) zur Verfügung gestellt. Mindestens 200 Kerne wurden untersucht. Fünf Tonsillen Proben von gesunden Spendern wurden als negative Kontrollen für Paraffin eingebetteten Gewebe verwendet. Der cut-off Wert wurde als der mittlere Prozentsatz der Zellen mit einem falsch-positiven Signalkonstellation plus drei Standardabweichungen berechnet.

Sox11 Proteinexpression in konventionellen und Cyclin D1-negativen MCL. (ANZEIGE ) Herkömmliches und Cyclin D1-negativen MCL, bzw. (Hämatoxilin & Eosin; x400); (SEIN ) Cyclin D1 und (C, F ) Sox11 Expression in konventionellen und Cyclin D1-negativen MCL, bzw. (Immunhistochemie; x200);

statistische Analyse

Der χ 2-Test wurde verwendet, um die verschiedenen Ebenen von Sox11 Ausdruck auszuwerten. Die quantitative RT-PCR Ergebnisse Sox11, Cyclin D1, D2 und D3 Expressionsniveaus wurden verglichen, um den Mann-Whitney-Test. p Werte von weniger als 0,05 wurden als statistisch signifikant betrachtet. Statistische Tests wurden mit SPSS v14 Software durchgeführt (SPSS, Chicago, IL, USA).

Ergebnisse

Sox11-mRNA-Expression in B-Zell-Lymphome

Die mRNA-Expression von Sox11 wurde durch quantitative RT-PCR in gefrorenen Proben von einer zusätzlichen Reihe von MCL und einem Bereich von B-Zell-Lymphomen (Figur 2) untersucht. Sox11 wurde in acht von neun MCL (88%) (; SD = 9,4 MW = 8,9) stark exprimiert. Concordantly mit Microarray-Expressionsdaten, zwei der drei Fälle von BL zeigten ähnliche mRNA-Spiegel, die den in MCL beobachtet (Mittelwert = 3,5; SD = 4,9), während die Expression in anderen Arten von Lymphomen nicht nachweisbar oder sehr niedrig war (Mittelwert = 0,05; SD = 0,1) (Abbildung 2).

Sox11 Proteinexpression in Mantelzell-Lymphom und anderen Nicht-Hodgkin-Lymphom

die spezifische Detektion von Sox11 in MCL zu bestätigen wir die Proteinexpression durch Immunhistochemie in einer Reihe von 54 Cyclin D1-positive MCL und 209 anderen lymphoiden Neoplasmen (Tabelle 1) untersucht. Interessanterweise praktisch alle waren MCL stark positiv für Sox11 (50/54, 93%), mit einem Kernmuster (Abbildung 3). Die Färbung war intensiv und relativ homogen in die meisten Zellen. Verglichen mit Cyclin D1-Färbung war Sox11 Reaktivität stärker und homogen.

Interessanterweise zeigten die fünf T-Zelle und die B-Zell-lymphatischer Leukämie / Lymphomen stark Sox11 Kern Ausdruck. Bemerkenswerterweise waren ein Fall der klassischen Hodgkin-Lymphom, zwei von acht BL und zwei der drei T-Zell-Leukämien Prolymphozyten ebenfalls positiv. Die verbleibenden Hodgkin-Lymphom, T und B-Zell-Lymphome, darunter zwei multiplem Myelom mit t (11; 14) und Cyclin D1-Expression waren negativ oder zeigten nur eine zytoplasmatische punktförmige Färbung (Tabelle 1 Bild 4).

Wir untersuchten auch die Expression von Sox11 in reaktiver tonsil Lymphknoten und Milz Proben. Keine Kernexpression wurde in jedem Lymphozyten Fach beobachtet. Nur zytoplasmatische Färbung wurde in Zellen von reaktiven Keimzentren gesehen.

Nuclear Sox11-Färbung ist in Burkitt-Lymphom und T-Zell-Lymphom Prolymphozyten beobachtet, aber Färbung ist nur zytoplasmatischen in follikulärem Lymphom und diffus großzelligen B-Zell-Lymphom. (A, B ) Burkitt-Lymphom; (CD ) T-Zell-Lymphom Prolymphozyten; (E, F ) Follikulärem Lymphom; (G, H ) Diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom.

Sox11-Expression in Cyclin D1-negativen Mantelzell-Lymphom

Um festzustellen, ob Sox11-Expression ein zuverlässiger Marker für Cyclin-D1-negativen MCL könnten wir analysiert Sox11-Expression in 12 Fällen von Cyclin D1-negativen MCL. Fünf der sechs untersuchten Fälle von anfänglichen Mikroarrays zeigten ein sehr hohes Niveau, ähnlich wie die verbleibenden Cyclin D1-positive MCL (Abbildung 1) .8 Sox11 mRNA Expression dann in fünf weitere Fälle von Cyclin D1-negativen MCL durch quantitative RT-PCR untersucht unter Verwendung von Formalin-fixierten und in Paraffin eingebetteten Gewebe extrahiert RNA. Die fünf Fälle zeigten hohe Niveaus (Mittelwert = 4,28; SD = 4.38), ähnlich wie bei herkömmlichen Cyclin D1-positiven MCL aus Ersatzgewebe erhalten beobachtet (Mittelwert = 12,9; SD = 19.46) (p = 0,39). Sox11 Protein-Expression wurde durch Immunhistochemie in den 12 cyclin D1-negativen MCL sucht, und sie alle zeigten eine starke Kern positive Färbung ähnlich der in herkömmlichen Cyclin D1 auftretenden positive MCL (Abbildung 3).

Klinischen und pathologischen Merkmale von Cyclin D1-negativen Mantelzelllymphom

Die klinischen Merkmale der 12 Patienten mit Cyclin D1-negativen MCL sind in Tabelle 2 zusammengefasst Neun Patienten waren Männer und das mittlere Alter der 12 Patienten betrug 60 Jahre (Bereich 39-70 Jahre). B-Symptome wurden bei fünf Patienten (46%) beobachtet. Generalisierter Lymphadenopathie war die häufigste Form der Darstellung und extranodal Stellen wurden in zehn Patienten (83%), Knochenmark ist die häufigste Stelle (67%) beteiligt. Serumspiegel von Lactat-Dehydrogenase wurden bei vier Patienten erhöht (36%). Alle Patienten erhielten verschiedene chemotherapeutische Behandlungen. Fall 1 rezidivierendem mit peripherem Blut, Knochenmark und kolorektalen Beteiligung von 26 Monaten nach der ersten Diagnose und Fall 12 rezidivierendem mit Prostata-Beteiligung von 12 Monaten nach der ersten Diagnose. Nach einem medianen Follow-up für Patienten von 38 Monaten (Bereich: 37-60 Monate) zu überleben, hatten acht Patienten der progressiven Lymphom gestorben und vier Patienten mit der Krankheit noch am Leben waren.

FISH-Analyse auf Cyclin D1-negativen MCL. (EIN ) CCND1 auseinanderbrechbare Sonde zeigt zwei Fusionssignale in jeder Zelle; (B ) CCND2 Sonde ein geteiltes Signalmuster zeigt, die eine Umlagerung des Gens hindeutet.

Das mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 71 Monate. Alle Fälle hatten ein diffuses Wachstumsmuster, 11 mit klassischen und eines mit pleomorphen Zytologie. Alle Tumoren reifen B-Zell-Marker und CD5 ausgedrückt. Cyclin D1 negativ war in den Tumorzellen, sondern Färbung wurde in gelegentliche endotheliale Zellen oder Histiozyten detektiert. Das Fehlen der t (11; 14) Translokation durch FISH-Analyse in allen Fällen (Figur 5) wurde bestätigt.

Wir untersuchten mRNA-Spiegel von Cyclin D1, D2 und D3 in fünf der sechs neue Fälle. Wir bestätigten Abwesenheit oder praktisch negative Werte von Cyclin D1 durch quantitative RT-PCR. Bemerkenswert ist, hohe mRNA-Spiegel von Cyclin D2 (3 Fälle) oder Cyclin D3 (1 Fall) wurden in vier der fünf Fälle gefunden untersucht, während die verbleibenden Fall ähnlich Cyclin D2 Niveau wie bei der Cyclin D1-positiven Tumoren gezeigt.

Cyclin D2-Protein-Expression in konventionellen und Cyclin D1-negativen MCL und in verschiedenen lymphoiden Neoplasmen. (A, B ) Konventionelle MCL; (CD ) Cyclin D1-negativen MCL; (E, F ) Kleine lymphatischer Lymphome; (G, H ) Follikulärem Lymphom; (I, J ) Splenic Marginalzonenlymphom.

Um die mögliche Verwendung von Cyclin D2 oder D3-Protein-Expression bestimmen Cyclin D1-negativen MCL identifizieren gefärbt wir die 12 Cyclin D1-negativen MCL, 4 konventionelle MCL und 21 andere B-Zell-Lymphome. Die meisten der Tumoren zeigten nukleare Positivität für beide cyclins oder überwiegend einer von ihnen ohne deutliche Unterschiede zwischen der Cyclin D1-positiven oder negativen MCL und anderen B-Zell-Lymphome (Abbildung 6). Wir untersuchten die mögliche Anwesenheit von CCND2 oder CCND3 Translokationen in den sechs neuen Cyclin D1-negativen Tumoren durch FISH. Nur in einem Fall (Fall 10) zeigte ein geteiltes Signalmuster CCND2 in 21% der Zellen, eine Umlagerung dieses Gens (Figur 5) hindeutet.

Diskussion

Cyclin D1-negativen MCL wurden zunächst durch Expression Profi Studien als kleine B-Zell-Tumoren mit der morphologischen, immunphänotypische und Genexpression Merkmale von herkömmlichen MCL identifiziert, aber beide Cyclin D1-Expression und die 11q13-Translokation fehlt und mit dem Ausdruck ein hohes Maß von Cyclin D2 oder D3 0,9, 20 Nachträgliche genetische Studien gezeigt, dass Cyclin D1-negativen MCL chromosomalen Translokationen tragen können diese beiden anderen Cyclinen zu den schweren oder leichten Ketten der Immunglobulingene und sie zeigen auch die gleichen sekundären genetische Aberrationen wie herkömmliche MCL.10 Verschmelzen 12 -14 Diese Beobachtungen zeigten, dass Cyclin D1-negativen und positiven MCL Anteil ähnliche genetische Merkmale darauf hindeutet, dass sie Teil derselben biologische Einheit sind. Die Zahl der gemeldeten Fälle ist immer noch begrenzt, und die klinischen Charakteristika der Patienten sind nicht gut defined.12 Wir haben nun diese Beobachtungen, darunter fünf neue Fälle und die Aktualisierung des Follow-up der zuvor berichteten die Patienten erweitert. Wir fanden heraus, dass die meisten der 12 Cyclin D1-negativen Fälle von MCL bei älteren Männern aufgetreten ist; typischerweise die Patienten im fortgeschrittenen Stadium mit häufigen peripheren Blut und Extranodalbefall dargestellt. Das klinische Verhalten war auch aggressiv mit einem schlechten Ansprechen auf die Therapie und eine Gesamtüberlebensrate nicht wesentlich verschieden von dem bei Patienten mit Cyclin D1-positiven MCL.

Die aggressive klinische Entwicklung dieser Lymphome unterstreicht die Notwendigkeit einer zuverlässigen Marker, bösartigen Tumoren zu identifizieren und sie von anderen kleinen B-Zell-Lymphomen zu unterscheiden, weil eine andere therapeutische Management befürwortet wird. Tatsächlich Yatabe et al. eine deutlich bessere Ergebnisse bei Patienten mit kleinen B-Zell-Lymphome ähnelt MCL als bei Patienten beobachtet, die mit echten MCL.8

Die Differenzialdiagnose zwischen Cyclin D1-negativen MCL und andere kleine B-Zell-Lymphomen kann schwierig sein. Morphologisch die unregelmäßige Kerne charakteristisch für MCL kann in einigen Fällen von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) 21 oder Randzone Lymphom (MZL) .22 CD23 wird in CLL ausgedrückt, sondern auch in Einzelfällen von MCL.23 Auf der anderen Seite, CD5 beobachtet werden und CD43 Expression, ein gemeinsames Merkmal der MCL und CLL kann auch in MZL.24 auftreten Schließlich obwohl CD10 oder BCL-6 nicht in Cyclin D1-negativen MCL einige herkömmliche MCL kann exprimieren diese Keimzentrum markers.25, 26 auf erkannt wurde diesem Hintergrund neue und zuverlässige Biomarker sind von größter Bedeutung.

Wie Ek et al .16 wir beobachtet immunhistochemische Reaktivität mit einem punktartigen Muster im Zytoplasma von lymphoiden Zellen in reaktiven Keimzentren und in einigen Lymphomen aber insbesondere dieses Muster nicht in MCL beobachtet. Die Bedeutung dieses Muster ist nicht klar, aber die meisten wahrscheinlich nicht auf das Vorhandensein von Sox11 entspricht, da es nur in nicht-MCL und reaktiven Geweben nachgewiesen wurde, die keine nachweisbaren Sox11 mRNA, die durch Microarray-Genexpressionsprofilen oder quantitative RT-PCR. Insgesamt bestätigen diese Ergebnisse, dass hohe Sox11 mRNA-Mengen und die Detektion des Kernproteins sind zuverlässige Marker der MCL.

Diese Ergebnisse veranlassten uns Sox11 Ausdruck in unserem Cyclin D1-negativen MCL zu untersuchen. Interessanterweise alle von ihnen zeigten eine starke Sox11 Kernexpression Protein darauf hinweist, dass dies in der Tat ein nützlicher Marker diese Tumoren zu identifizieren sein. Ek et al .16 enthalten einen Fall von scheinbar Cyclin D1-negativen MCL in ihrer Serie. Allerdings hatte dieser Fall eine t (11; 14) Translokation und daher das Fehlen der Detektion von Cyclin D1 war wahrscheinlich die Folge eines technischen Problems. Diese Beobachtung legt nahe, dass Sox11 auch ein zuverlässiger Marker für die Diagnose von herkömmlichen MCL sein kann, wenn Cyclin D1-Erkennung aus technischen Gründen nicht möglich.

Genexpressions array Studien zeigten, dass Cyclin D1-negativen MCL überexprimiert Cyclin D2 oder D3 und einige Fälle chromosomalen Translokationen dieser genes.9 durch, 12, 13, 20 Wir bestätigten die hohe Konzentrationen dieser beiden Cycline in den neu untersucht Cyclin D1- negativ MCL Fällen und einem Fall, in der wir eine Cyclin D2 Umlagerung durch FISH unter Beweis gestellt. Cyclin D2 und D3 wurden immunhistochemisch in der Cyclin-D1-negativen Tumoren nachgewiesen, sondern auch in den meisten nicht-MCL ohne deutliche Unterschiede in der Intensität der Färbung, wahrscheinlich aufgrund der geringeren diskriminierende Kraft dieser Technik, die wäre daher von begrenztem Wert sein, in der Differentialdiagnose dieser Tumoren.

Zusammenfassend haben wir die hohe Spezifität bestätigt der Sox11 mRNA und Kernproteinexpression als Marker für MCL. Die Detektion dieser Transkriptionsfaktor ist ein nützlicher Biomarker für echte Cyclin D1-negativen MCL identifizieren. Obwohl Sox11 kann auch in einigen BL, LBL und T-PLL, die verschiedene morphologische und phänotypische Merkmale dieser Malignitäten ermöglichen eine einfache Erkennung der Fälle von Cyclin D1-negativen MCL detektiert werden.

Acknowledments

Die Autoren möchten Flügel C. Chan und Manisha Bahl für ihre Kommentare und Vorschläge bei der Entwicklung des Projekts zu danken.

Fußnoten

Urheber- und Disclosures

AM und CR durchgeführt Forschung, gesammelt, analysiert und interpretiert Daten und entwarf das Manuskript, trugen gleichermaßen zu ihm; EH, DJ, DW, JD, S-SC, ESJ, CR-M, KF, AR, DC und AL-G gesammelt und interpretiert Daten. CB, AV, FS, SD, LR, RB, RDG und LMS durchgeführt Forschung und Daten interpretiert; GO, PJ und EC entworfen Forschung, analysiert und interpretiert Daten, erstellt das Manuskript und sind Co-leitenden Autoren.

Die Autoren berichteten, keine potenziellen Interessenkonflikte.

  • 16 empfangen April 2009 eingetragen.
  • Revision 15 empfangen Mai 2009 eingetragen.
  • Akzeptiert 19. Mai 2009.
  • Copyright © Ferrata Storti Stiftung

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Ana Mozos. Cristina Royo. Elena Hartmann. Daphne De Jong. Cristina Baró. Alexandra Valera. Kai-Fu. Dennis D. Weisenburger. Jan Delabie. Shih-Sung Chuang. Elaine S. Jaffe. Carmen Ruiz-Marcellan. Sandeep Dave. Lisa Rimsza. Rita Braziel. Randy D. Gascoyne. Francisco Solé. Armando López-Guillermo. Dolors Colomer. Louis M. Staudt. Andreas Rosenwald. Deutsch Ott. Pedro Jares. Elias Campo

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