Pneumonia und Lungenentzündung im Zusammenhang …

Pneumonia und Lungenentzündung im Zusammenhang …

Pneumonia und Lungenentzündung im Zusammenhang ...

  1. Christer Janson. Professor in Beatmungsmedizin 1,
  2. Kjell Larsson. Professor in Pulmologie 2,
  3. Karin H Lisspers. Allgemeinmediziner 3,
  4. Georgios Stratelis. Senior medizinischer Berater 4,
  5. Helena Goike. Forschungswissenschaftler 4,
  6. Gunnar Johansson. Professor in der öffentlichen Gesundheitswissenschaften 5
  1. 1 Institut für Medizinische Wissenschaften, Respiratory Medicine, Universität Uppsala, Uppsala, Schweden
  2. 2 Einheit von Lungen- und Allergieforschung, Nationales Institut für Umweltmedizin, Karolinska Institute, Stockholm
  3. 3 Department of Public Health und Pflege Wissenschaft, Familie Medizin und Klinische Epidemiologie der Universität Uppsala, Uppsala, Schweden
  4. 5 Department of Public Health und Pflege Wissenschaften, Familienmedizin und Präventivmedizin, Universität Uppsala, Uppsala, Schweden.
  1. Correspondence to: C Janson christer.jansonmedsci.uu.se
  • 16. Mai 2013 angenommen

Abstrakt

Objektiv Um das Auftreten von Lungenentzündung und Lungenentzündung im Zusammenhang mit Ereignissen bei Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), behandelt mit zwei verschiedenen fixen Kombinationen von inhalativen Kortikosteroiden / lang wirkenden β untersuchen2 Agonist.

Entwurf Beobachtende retrospektive Kohortenstudie paarweise angepasst (1: 1) für die Neigungs-Score.

Die Teilnehmer Patienten mit COPD von einem Arzt diagnostiziert und Rezepte entweder Budesonid / Formoterol oder Fluticason / Salmeterol.

Hauptzielparameter Jährlich Pneumonie Ereignisraten, Aufnahme in das Krankenhaus zu einer Lungenentzündung im Zusammenhang, und Mortalität.

Ergebnisse 9893 Patienten waren geeignet für den Abgleich (2738 in der Fluticason / Salmeterol-Gruppe; 7155 in der Budesonid / Formoterol-Gruppe), wodurch man zwei abgestimmte Kohorten von 2734 Patienten pro Person. Bei diesen Patienten 2115 (39%) hatten mindestens eine Episode einer Lungenentzündung während der Studiendauer aufgezeichnet, mit 2.746 Episoden während 19 170 Patientenjahren aufgezeichnet Follow-up. Verglichen mit Budesonid / Formoterol, die Rate der Pneumonien und Einlieferung ins Krankenhaus waren höher bei Patienten, die mit Fluticason / Salmeterol: Rate Ratio 1,73 (95% Konfidenzintervall 1,57-1,90; Plt; 0,001) und 1,74 (1,56-1,94; Plt; 0,001) , beziehungsweise. Die Lungenentzündung Ereignisrate pro 100 Patientenjahre für Fluticason / Salmeterol im Vergleich zu Budesonid / Formoterol betrug 11,0 (10,4-11,8) im Vergleich zu 6,4 (6.0 bis 6.9) und die Rate der Aufnahme in das Krankenhaus betrug 7,4 (6,9 bis 8,0) im Vergleich zu 4,3 (3,9-4,6 ). Die mittlere Dauer der Zulassungs zu einer Lungenentzündung im Zusammenhang war in beiden Gruppen ähnlich, aber die Sterblichkeit an Lungenentzündung im Zusammenhang war in der Fluticason / Salmeterol-Gruppe (97 Todesfälle) als in der Budesonid / Formoterol Gruppe (52 Todesfälle) (Hazard Ratio 1,76, 1,22-2,53 ; P = 0,003). Die Gesamtmortalität unterschied sich nicht zwischen den Behandlungen (1,08, 0,93-1,14, p = 0,59).

Schlussfolgerungen Es gibt eine intra-Klasse Unterschied zwischen fixen Kombinationen von inhalativen Kortikosteroiden / lang wirkenden β2 Agonisten im Hinblick auf die Gefahr einer Lungenentzündung und Lungenentzündung ähnliche Vorgänge bei der Behandlung von Patienten mit COPD.

Einführung

Ein Problem der möglichen Bedenken mit der Verwendung solcher Kombinationsbehandlungen ist eine damit verbundene erhöhte Risiko einer Lungenentzündung. Eine große Beobachtungsstudie identifiziert eine dosisabhängige Assoziation zwischen inhalativen Kortikosteroiden und einer erhöhten Inzidenz von Krankenhauseinweisungen im Zusammenhang mit Lungenentzündung und Mortalität bei 175 906 älteren Patienten mit COPD.11 In randomisierten kontrollierten Studien, Fluticason allein oder in Kombination mit Salmeterol wurde im Zusammenhang mit Anstieg der Inzidenz von Lungenentzündung im Vergleich zu alternativen Bronchodilatator regimens.7 10 12 in der TORCH-Studie stage.7 das absolute Risiko einer Lungenentzündung mit Salmeterol / Fluticason auch mit GOLD erhöht 13 in einer großen Meta-Analyse in COPD wurde Budesonide nicht assoziiert mit einem erhöhten Risiko von pneumonia.14 mit dem Buscher Verfahren für indirekte Vergleiche zwischen den klinischen Studien mit einem gemeinsamen Placebo Komparator, Budesonid / Formoterol wurde mit deutlich weniger Nebenwirkungen zu einer Lungenentzündung und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse als Fluticason / salmeterol.15 im Zusammenhang assoziiert Während diese Daten Intra Unterschiede deuten darauf hin, in Kombinationsbehandlungen mit Pneumonie als unerwünschtes Ereignis, endgültige Schlussfolgerungen werden durch den Mangel an langfristigen Kopf-an-Kopf-Studien bei Patienten mit COPD.15 begrenzt

Vergleichende Wirksamkeit Daten aus Beobachtungs Datenbanken von Neigung angepasst Kohorten bieten eine alternative Einrichtung Studiengruppen zum Ausgleich Bias zu minimieren, wenn die Randomisierung für Neigungs-Score nicht possible.16 In dieser Langzeitbeobachtungskohortenstudie angepasst ist, dass wir die Häufigkeit von Lungenentzündung untersucht und Ereignisse im Zusammenhang mit Lungenentzündung einschließlich Mortalität, in einer Population mit COPD mit festen Kombinationen von inhalativen Kortikosteroiden / lang wirkenden β behandelt2 Agonisten (Fluticason / Salmeterol oder Budesonid / Formoterol) Daten basierend auf Verknüpfung von elektronischen medizinischen Grundversorgung medizinischen Aufzeichnungen mit den nationalen schwedischen Gesundheitsregister ab.

Methode

Studiendesign, das Protokoll und Datenquellen

Wir führten eine Beobachtungs retrospektive Kohortenstudie, angepasst für Neigungs-Score, die Verknüpfung der Grundversorgung medizinische Aufzeichnungen, um Daten aus nationalen obligatorischen schwedischen Register. Die schwedische National Board of Health and Welfare geführt, um die Datenverknüpfung. Die verknüpfte Datenbank wurde von der Abteilung für Gesundheit und Pflege Wissenschaften, Universität Uppsala, Uppsala, Schweden gehalten und verwaltet.

Siebzig sechs primären Gesundheitszentren wurden eingeschlossen, mit einem Einzugsgebiet abdecken 8% der Bevölkerung. Medizinische Datensätze Daten (wie Geburtsdatum, Geschlecht, Diagnosen von ICD-10-CM (Internationale Klassifikation der Krankheiten, 10. Revision, klinische Modifikation) Codes, die Anzahl der Gesundheits Kontakte, Lungenfunktionsprüfungen und Drogen Dispensen) wurden mit einer ausge etablierte Softwaresystem (pygargus Customized extraction-Programm, CXP, Stockholm, Schweden) .17 Wir nationalen Register Morbiditäts- und Mortalitätsdaten von der national Patient Register, Daten auf stationären Krankenhausversorgung (Aufnahme- und Entlassungsdaten, Haupt- und Nebendiagnosen) und ambulante Krankenhaus gesammelt Pflege (Anzahl der Kontakte, Diagnosen wie ICD-10-CM-Codes angegeben) und Daten aus der Todesursache Register (Datum und Ursache (n) des Todes). Drug Verschreibungsdaten von der stationären Versorgung und Grundversorgung wurden von der schwedischen verschriebene Medikament Register gesammelt. Wir ersetzten Zahlen persönliche Identifizierung verwendet, um eingeschlossenen Patienten in allen Gesundheits Kontakte mit Studie Identifikationsnummern vor weiteren Datenverarbeitung zu identifizieren.

Studienpopulation

Zielparameter

Die jährliche Pneumonie Rate wurde als Anzahl der Ereignisse mit Diagnose definiert für ICD-10-Code J10-J18 von stationären und ambulanten Krankenhausversorgung Aufzeichnungen oder Grundversorgung medizinische Aufzeichnungen. Pneumonia Ereignisse innerhalb von 14 Tagen auftreten, wurden als ein einziges Ereignis gezählt, wenn nicht anders angegeben.

Zeit bis zur ersten Pneumonie Ereignis wurde als die Zeit von dem Indexdatum zu dem ersten Ereignis Pneumonie (ICD-10-Codes, wie oben) definiert. Die Sterblichkeit an Lungenentzündung im Zusammenhang wurde als Mortalität im Zusammenhang mit der ICD-10-Code J10-J18 angegeben als die zugrunde liegende Ursache oder einen Beitrag zur Ursache des Todes in der Todesursache Register definiert.

statistische Analyse

Wir haben paarweise 1: 1 Propensity Score Matching (gierig 5-to-1 ohne Ersatz Ziffernanpassung) 18 einschließlich der logistischen Regression, um Bedenken zu nicht-zufällige Zuordnung von Patienten zu Behandlungen im Zusammenhang reduzieren. Die Neigungs-Score Methode wurde früher verwendet worden durch unausgewogene covariates.19 20 Die Abstimmung mit der kleinsten Bevölkerung (2738 Patienten in der Fluticason / Salmeterol-Gruppe) beginnt verursacht Potential verwirrende zu reduzieren und entspricht 1: 1 der größeren Behandlungsgruppe. Patienten, die mit beiden Behandlungskombination wurden in den zwei Jahren vor dem Index und im Index auf den folgenden Kriterien angepasst: Alter; Sex; verfügbar Lungenfunktionsmessungen; Zahl der Verschreibungen von Antibiotika, orale Steroide, Tiotropium, Ipratropium, inhalativen Kortikosteroiden, kurz wirkendes β2 Agonisten, lang wirkenden β2 Agonisten, Angiotensin-Rezeptor-Blocker, β-Blocker, Statine, Calcium-Antagonisten, und Thiazide; Diagnose von Diabetes, Asthma, Krebs, rheumatoider Arthritis, Herzinsuffizienz, Bluthochdruck und Schlaganfall; und die Anzahl der vorherigen Krankenhauseinweisungen. Die standardisierte Differenz zwischen den beiden Behandlungsgruppen wurde als Prozentsatz der absoluten Differenz der Bevölkerung berechnet Mittel durch eine Schätzung des gepoolten Standard deviation.21 geteilt

Die jährliche Lungenentzündung Ereignisrate (Diagnosen und Krankenhauseinweisungen) beobachtet, die mit jedem inhalativen Kortikosteroiden / lang wirkenden β2 Agonisten-Therapie und Vergleiche zwischen den Gruppen wurden mit Poisson Regression analysiert, mit Ereignissen als abhängige Variable und Zeit auf spezifische feste Kombinationsbehandlung als Offset-Variable. Zeit bis zur ersten Pneumonie Ereignis und Tod zu einer Lungenentzündung im Zusammenhang wurde zwischen den Behandlungen mit Cox-Regression nach Tests für konstante Hazard Ratio gegenüber der Zeit, mit der Zeit berechnet als Differenz zwischen Indexdatum und Datum des Ereignisses für die Patienten auf die gleiche festgelegte Behandlung wie bei Index Datum verglichen . Die Patienten wurden zensiert, wenn sie mit dem anderen festen Kombination geschaltet, und wenn sie die Studie verlassen, weil der Tod oder Einwanderung. Wir haben die neueste Zeitpunkt Patienten am Leben zu zensieren, ohne ein Ereignis.

Wir führten Sensitivitätsanalysen durch Raten von Lungenentzündung und Mortalität von Lungenentzündung im rohen (unerreichte) Populationen und durch Teilen der angepassten Kohorten in Viertel auf der Grundlage der Basis Neigungs-Score, bezeichnet als niedrig (erstes Quartal), mittel (zweites Quartal) zu analysieren, hoch (drittes Quartal) und sehr hoch (viertes Quartal) Krankheitslast als Proxy für die Schwere. Numbers needed to treat (NNT) mit 95% Konfidenzintervall wurden mit der Methode von Suissa.22 beschrieben berechnet

In der Dosis-Wirkungs-inhalatives Kortikosteroid-Dosis-Analysen (Cox-Regression), wir die inhalativen Kombination von gesammelt mittlere tägliche Steroiddosis (Budesonide Dosis geschichtet lt; 640 & mgr; g oder ≥640 ug für Budesonid / Formoterol und Fluticason-Dosis lt; 1000 & mgr; g oder ≥1000 ug für Fluticason / Salmeterol), sowohl mit als auch ohne Strenge (Neigungs-Score) als Kovariate. Die Steroid-Dosis wurde auch zu den Äquivalenten von Beclometason diproprionate.23 neu berechnet

Datenmanagement und statistische Analysen wurden mit SAS Version 9.2 (SAS Institute, Cary, NC, USA) durchgeführt.

Ergebnisse

Insgesamt hatten 9893 Patienten eine Aufzeichnung der Behandlung mit einer festen Kombination von inhalativen Kortikosteroiden / lang wirkenden β2 Agonisten nach einer Diagnose von COPD und waren geeignet für die Anpassung (7155 Patienten erhielten Budesonid / Formoterol Turbohaler und 2738 Patienten erhielten Fluticason / Salmeterol Diskus am Index Datum). Vor Propensity Score Matching war die Fluticason / Salmeterol Bevölkerung älter, mit weniger Raucher und Patienten mit Diabetes und verwendet niedrigere Dosen von inhalativen Kortikosteroiden; die anderen Variablen waren ähnlich in den beiden Gruppen (Tabelle 1 ⇓). Darüber hinaus 2497 Patienten (25%) hatten mindestens eine Lungenentzündung Ereignis vor dem Indexdatum in den zwei Jahren aufgezeichnet; der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bei Index Zeitpunkt nicht signifikant war (P = 0,6).

Baseline-Charakteristika in zwei Jahren vor dem ersten Rezept für inhalatives Kortikosteroid / lang wirkenden β2 Agonisten nach der Diagnose der COPD nach festen Kombinationsbehandlung. Unübertroffenen und paarweise (1: 1) Neigung angepaßten Populationen gezeigt. Zahlen sind Mittelwerte (SD), wenn nicht anders angegeben

Paarweise Anpassung (1: 1) der Budesonid / Formoterol und Fluticason / Salmeterol Populationen ergaben sich zwei ähnliche Kohorten von 2734 Patienten pro (Tabelle 1 ⇑). Vier Patienten in der Fluticason / Salmeterol behandelten Gruppe konnte nicht zugeordnet werden und zusammen mit den restlichen 4421 Patienten in der Budesonid / Formoterol behandelten Gruppe wurden von dem angepassten Analyse ausgeschlossen. Die mittlere gesammelt Budesonid-Dosis über die Zeit in der Studie war 568 (SD 235) & mgr; g / Tag (matched Patienten mit Budesonid / Formoterol behandelt) und die mittlere Fluticason-Dosis betrug 783 (SD 338) & mgr; g / Tag (matched Patienten, die mit Fluticason / Salmeterol ). Raucherstatus war ähnlich in den beiden angepaßten Populationen aber keine variablen Anpassungs (Tabelle 1) bilden. ⇑

Ereignisse im Zusammenhang mit Lungenentzündung

In den angepassten Gruppen, 2115 Patienten (39%) hatten mindestens eine Diagnose einer Lungenentzündung während der Studiendauer aufgezeichnet, während 19 170 Patientenjahre der Follow-up in einer Gesamtereignislast 2746 aufgezeichnet Pneumonie Ereignisse zur Folge hat. Es gab deutlich mehr Lungenentzündung Ereignisse bei Patienten mit Fluticason / Salmeterol als mit Budesonid / Formoterol (Tabelle 2 ⇓). Die Lungenentzündung Rate betrug 73% höher mit Fluticason / Salmeterol als mit Budesonid / Formoterol (Rate Ratio 1,73, 95% Konfidenzintervall 1,57-1,90; Plt; 0,001), mit Ereignisraten von 11,0 (10,4-11,8) und 6,4 (6,0-6,9 ) pro 100 Patientenjahre sind. Der Unterschied blieb, wenn wir die Beclometason Dipropionat Äquivalentdosis als Kovariate in der Poisson-Regression enthalten. Die entsprechende number needed to treat (NNT) pro Jahr eine Lungenentzündung Ereignis zu vermeiden, betrug 23 (95% Konfidenzintervall 18 bis 37). Ebenso Aufnahme in das Krankenhaus zu einer Lungenentzündung im Zusammenhang mit 74% höher in der Fluticason / Salmeterol-Behandlungsgruppe als die Budesonid / Formoterol Gruppe (Rate Ratio 1,74, 1,56-1,94; Plt; 0,001; NNT 34 = 24 bis 59), mit einem entsprechenden 82% ige Erhöhung der Tage im Krankenhaus (53 v 29 Tage pro 100 Patientenjahre sind; Plt; 0,001; Tabelle 2 ⇓). Die mittlere Dauer der Zulassung für Lungenentzündung war in beiden Gruppen ähnlich (Fluticason / Salmeterol 6.5 (SD 6.6) v Budesonid / Formoterol 7,1 (SD 7,2) Tage; P = 0,12). Der Unterschied beobachtet zwischen Budesonid / Formoterol und Fluticason / Salmeterol in Bezug auf Lungenentzündung Diagnose war unabhängig davon, wo die Diagnose aufgenommen wurde, in der Grundversorgung oder im Krankenhaus (67% aller Diagnosen; Tabelle 2 ⇓). Jahresdaten für die Lungenentzündung Ereignisrate für die unerreichte Populationen zeigten eine Ratenverhältnis von 1,76 (1,63-1,89) bei Patienten mit Fluticason / Salmeterol im Vergleich zu Budesonid / Formoterol behandelt. Die Gesamtzahl der Pneumonie Ereignisse zeigten ein einheitliches Muster im Laufe der Zeit (Abb 1 ⇓) und war unabhängig von der Zeit nach dem Indexdatum. Die Zahl der Patienten mit mindestens einem Ereignis war 32% höher mit Fluticason / Salmeterol als Budesonid / Formoterol (28% v 21%, respectively), aber die Anzahl von Patienten mit mehreren Ereignissen während des Follow-up-Periode (zum Beispiel ≥2 und ≥3 Pneumonie Ereignisse) betrug 61% (11% v 7%) und 85% (6% v 3%) höher, bzw. (Bild 2) ⇓).

Fig. 1 Kumulierte Anzahl der Lungenentzündung Ereignisse und Krankenhauseinweisungen wegen Lungenentzündung pro Patient mehr als neun Jahre nach Indexdatum

Die Sterblichkeit im Zusammenhang mit Lungenentzündung

Während des Follow-up, 149 angepasst Patienten (52 Patienten in der Budesonid / Formoterol Kohorte und 97 Patienten in der Fluticason / Salmeterol Kohorte) starb an einer Lungenentzündung als Todesursache angegeben. Dies entsprach einer 76% igen Anstieg der Mortalitätsrisiko einer Lungenentzündung im Zusammenhang mit Fluticason / Salmeterol im Vergleich zu Budesonid / Formoterol (Hazard-Ratio 1,76, 95% Konfidenzintervall 1,22-2,53; p = 0,003; Abb 4 ⇓). Die Daten für die Roh-Populationen zeigten eine Hazard Ratio von 1,73 (1,30-2,29) für Fluticason / Salmeterol im Vergleich zu Budesonid / Formoterol. Passende für Alter, Geschlecht und Anzahl der Exazerbationen und Pneumonie Ereignisse in den zwei Jahren vor dem Indexdatum ergab ein Risiko-Verhältnis von 1,80 (1,63-1,98). Aufteilung in Quartalen basierend auf Basis Neigungs-Score zeigte sowohl eine steigende Zahl der Todesfälle mit zunehmender Krankheitslast und eine höhere Mortalität im Zusammenhang mit Lungenentzündung für Fluticason / Salmeterol in allen Gruppen (Abb 5 ⇓).

Fig 4 Anteil der Patienten mit der Sterblichkeit durch die Behandlung einer Lungenentzündung im Zusammenhang mit (Budesonid / Formoterol v Fluticason / Salmeterol)

Fig 5 Anzahl der Patienten mit der Sterblichkeit im Zusammenhang mit Lungenentzündung (52 Patienten in Budesonid / Formoterol Kohorte; 97 Patienten in Fluticason / Salmeterol Kohorte) durch Krankheitslast (Quartale basierend auf Neigungs-Scores zu Beginn der Studie)

Die Gesamtmortalität unterschied sich nicht zwischen den beiden Behandlungen (Hazard-Ratio 1,08, 0,93-1,14, p = 0,59).

Sensitivitätsanalysen

Tabelle 3 zeigt die Sensitivitätsanalysen basierend auf Alter, Geschlecht, Dauer der Behandlung, der Geschichte von Exazerbationen, die Geschichte von Asthma, die Geschichte der Lungenentzündung und eine frühere Behandlung mit Bronchodilatator für COPD ⇓. Plt; Die Diagnose einer Lungenentzündung in den zwei Jahren vor dem Indexdatum wurde nicht mit einer Erhöhung der Gesamt-Lungenentzündung Rate nach dem Indexdatum mit Fluticason / Salmeterol im Vergleich zu Budesonid / Formoterol (Risikoverhältnis 1,73, 95% Konfidenzintervall 1,47-2,04 assoziiert sind; 0,001); jedoch war die Pneumonie Rate höher bei Patienten, die mit Fluticason / Salmeterol als mit Budesonid / Formoterol, die vor dem Indexdatum keine Geschichte der Lungenentzündung in den zwei Jahren hatte (1,76, 1,57-1,98; Plt; 0,001). Patienten mit einer gleichzeitigen Diagnose von Asthma hatten eine höhere Rate von Lungenentzündung, und das Geschwindigkeitsverhältnis zwischen Fluticason / Salmeterol und Budesonid / Formoterol war ähnlich dem Gesamtergebnis (Tabellen 2 und 3). ⇑ ⇓

Pneumonia Raten in Subpopulationen von paarweise (1: 1) Neigung der Bevölkerung abgestimmt * behandelt mit Fluticason / Salmeterol im Vergleich zu Budesonid / Formoterol. Alle Plt; 0,001, Poisson-Regression

Wir fanden keinen Hinweis auf eine dosisabhängige Unterschied in der Gefahr einer ersten Pneumonie Diagnose in jeder Behandlungsgruppe durch gesammelt mittlere tägliche Steroiddosis geschichtet und einschließlich Krankheitslast in der Analyse Verwechselung auszuschließen, nach Schweregrad (Hazard-Ratio 1,00, 95% Konfidenzintervall 0,64 bis 1,57; P = 0,99).

Diskussion

In dieser Beobachtungs retrospektiv angepasste Kohortenstudie Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die mit Fluticason behandelt wurden / waren Salmeterol signifikant häufiger eine Lungenentzündung zu erfahren und hatten eine höhere Mortalität als Patienten mit Budesonid / Formoterol behandelt Lungenentzündung im Zusammenhang. Das höhere Risiko einer Lungenentzündung mit Fluticason / Salmeterol war unabhängig davon, ob oder nicht Patienten hatten eine aufgezeichnete Folge einer Lungenentzündung vor dem Indexdatum. Unsere Ergebnisse zeigten keine Dosis-Wirkungs-Beziehung im Hinblick auf ein erhöhtes Risiko einer Lungenentzündung mit den beiden Behandlungen, das heißt, wird ein Überschuss Risiko mit der Wahl der inhalativen Kortikosteroiden / lang wirkenden β verknüpft wurde2 Agonisten und nicht die Dosis durch den Patienten verschrieben und gesammelt.

Stärken und Schwächen der Studie

Abgestimmte Kohortenstudien dieser Art sind nicht ohne Einschränkungen. Diese Ergebnisse basieren auf retrospektive Beobachtungsdaten und, obwohl die eingeschlossenen Patienten paarweise in Bezug auf mehrere Variablen angepasst wurden, gibt es noch möglich, unbekannte Störfaktoren sein könnte. Die Genauigkeit und die Schwere der Arzt Diagnosen von COPD könnte auch nicht in vollem Umfang in allen Fällen durch Spirometrie prüft werden. Darüber hinaus ähnlich wie die meisten früheren randomisierten kontrollierten Studien wurde eine Lungenentzündung auf der Grundlage klinischer Diagnose ohne Zugang zu Schwere Grading, Labor oder Röntgen-Daten. Das Fehlen einer einheitlichen Definition für Lungenentzündung ist eine Begrenzung der aktuellen Analysen. Die meisten Diagnosen wurden jedoch in Krankenhäusern aufgenommen, wo Radiographie ein Standard procedure.24 ist eine Subanalyse dieser Patienten zeigte, dass das erhöhte Risiko einer Lungenentzündung mit Fluticason / Salmeterol im Vergleich zu Budesonid / Formoterol unverändert war.

Ungeachtet dieser Einschränkungen unserer Studie hat auch einige wichtige Stärken, nicht zuletzt die Primärversorgung verwendet, um zunächst Patienten identifizieren sich mit COPD, ohne Einschränkungen im Alter, Erwerbsstatus, begleitende medikamentöse Behandlungen, Komorbiditäten und Krankenversicherung. Diese nicht voreingenommen Datenextraktion aus elektronischen medizinischen Grundversorgung medizinische Aufzeichnungen verknüpft mit verbindlichen nationalen Gesundheits Register mit hoher Deckkraft und Qualität, zusammen mit der Möglichkeit, mit Hilfe von persönlichen Identifikationsnummern eines Patienten durch ihre Behandlung zu folgen, bietet solide und einzigartige Daten. Die externe Gültigkeit unserer Erkenntnisse zur Behandlung von COPD in der allgemeinen Praxis könnte sein, also größer als bei kontrollierten klinischen Studien. Schließlich bedeckt die Nachlaufzeit und Patientenjahre waren beträchtlich (über drei Jahre im Durchschnitt) für beide Medikamente, ohne das Potenzial für eine erhöhte und Differenz Drop-out-Raten entweder mit der Behandlung, die oft Ergebnisse der längerfristigen placebokontrollierten Studien confounds. 25 die vorliegende Datensatzes fügt Robustheit der erhöhten Zusammenhang zwischen Lungenentzündung und Fluticason von anderen in Placebo trials.10 gefunden 15 gesteuert

Interpretation mit Bezug auf andere Studien

Fluticason / Salmeterol hat mit einer höheren Inzidenz von Lungenentzündung als Placebo, Salmeterol allein, 7 26 oder tiotropium.3 12 In der dreijährigen TORCH-Studie eine signifikante 64% ige Erhöhung des Auftretens von nicht-tödlicher Lungenentzündung berichtet wurde bei Patienten in Verbindung gebracht worden mit Fluticason / Salmeterol im Vergleich zu placebo.26 Ebenso war das Risiko einer Lungenentzündung 94% höher mit Fluticason / Salmeterol als Tiotropium in der zweijährigen INSPIRE study.3 Diese Erkenntnisse die aus einer Cochrane systematische Überprüfung von sieben randomisierten kontrollierten Studien unterstützen, dass Fluticason hervorgehoben / Salmeterol erhöht falten 1,8-das Risiko einer Lungenentzündung im Vergleich zu placebo.10 kein erhöhtes Risiko in einer Meta-Analyse von Budesonide Studien von mindestens drei Jahren Dauer gefunden wurde, in dem die Behandlung mit Budesonid und Budesonid / Formoterol wurde gesammelt und verglichen mit Behandlungen, die corticosteroid.14 Unsere Ergebnisse nicht auch inhaliert enthalten die von Halpin und Kollegen unterstützen, die eine zweifache Erhöhung des Risikos von Nebenwirkungen gefunden im Zusammenhang mit Lungenentzündung und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse mit Fluticason / Salmeterol im Vergleich zu Budesonid / Formoterol in acht Fluticason / Salmeterol placebokontrollierte Studien und vier Budesonid / Formoterol Placebo-kontrollierten Studien bei COPD mit dem Bucher eingestellt indirekte Methode der Vergleiche zwischen studies.15

Das Risiko einer Pneumonie, insbesondere Krankenhauseinweisung und Mortalität mit der Verwendung von inhalierten Kortikosteroiden assoziiert ist vorgeschlagen worden Dosis zusammenzuhängen, 11, aber niedrigere Dosen von Fluticason / Salmeterol (500 ug / Tag) berichtet wurde eine ähnlich erhöhte Risiko tragen .27

Darüber hinaus zeigt unsere Analyse keinen Zusammenhang zwischen der Länge der Einweisungen zu einer Lungenentzündung oder Tod jeglicher Ursache auf inhalativen Kortikosteroiden oder Typ gestaffelten, was darauf hindeutet, dass ein Anstieg der Mortalitätsrisiko mit Pneumonie wahrscheinlich zu der ersten Diagnose von Lungenentzündung verbunden war und nicht die Fähigkeit, erst nach der Ankunft im Krankenhaus, um erfolgreich diese Ereignisse zu verwalten, die mit den Ergebnissen der Ernst im Einklang ist und colleagues.11 12 Sonstige COPD Registrierungsstudien, die zu einer Lungenentzündung im Zusammenhang keinen Zusammenhang zwischen inhalativen Kortikosteroiden und Mortalität zu finden, haben Patienten gefolgt. 28 in der INSPIRE-Studie, ein signifikanter Überschuss an Antibiotikum angetrieben Exazerbationen der COPD und einem deutlichen Anstieg der Lungenentzündung Ereignisse bei Patienten mit Fluticason / Salmeterol im Vergleich mit denen behandelt mit tiotropium.12 Diese überschüssigen Pneumonie Ereignisse beobachtet während Fluticason / Salmeterol Behandlung behandelt wurden, beobachtet wurde, waren nicht im Zusammenhang ohne zugehörige Exazerbationen novo Ereignisse zu de, sondern erst nach ungelösten exacerbations.3 in unserer Studie die Inzidenz von Lungenentzündung auch in größerem Maße mit früheren Ereignissen in der Fluticason / Salmeterol Gruppe zusammengefaßt wurde, also, während das Risiko eines ersten erkennbar waren Lungenentzündung war 25% höher mit Fluticason / Salmeterol im Vergleich zu Budesonid / Formoterol, der Unterschied im Gesamtereignisrate betrug etwa 75% höher.

Frühere Studien zeigen, dass die beiden inhalatives Kortikosteroid / lang wirkenden β2 Agonisten Behandlungen in unserer gegenwärtigen Studie untersucht sind gleich wirksam bei Exazerbationen und Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit COPD, 10, obwohl in einer separaten Analyse der vorliegenden Studienpopulation, Budesonid / Formoterol verbunden war mit weniger Exazerbationen als Fluticason / salmeterol.29 verringern Diese Unterschied war jedoch kleiner als der Unterschied in der Inzidenz von Pneumonie zwischen den beiden Behandlungsalternativen.

Plausible Erklärungen

Erläuterungen zum Unterschied in der Gefahr einer Lungenentzündung zwischen COPD-Patienten mit inhalativen Kortikosteroid / lang wirkenden β behandelt2 Agonist-Kombinationen, enthaltend Budesonid oder Fluticason auf Unterschiede in den intrinsischen Eigenschaften der beiden inhalierten Kortikosteroiden zusammenhängen könnte. Corticosteroid Inhalations Ausbeuten hohe lokale Konzentrationen des Arzneimittels in den Lungen und könnte das Risiko einer Lungenentzündung aufgrund ihrer immunsuppressiven effects.30 erhöhen, wie die immunsuppressive Wirksamkeit von Fluticason bis zu melden ist bis 10-fach höher als die von Budesonid im Hinblick auf die ex vivo Hemmung der humanen Alveolarmakrophagen angeborenen Immunantwort auf bakterielle Auslöser, 31 dieser Faktor allein könnten unsere Ergebnisse erklären. Unterschiede in der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften mit Unterschieden in der Lipophilie und Hydrophilie Profile der jeweiligen inhalativen Kortikosteroiden auch shown26 gewesen und als Erklärung für den Unterschied in der Gefahr einer Lungenentzündung zwischen Budesonide und fluticasone.32 Bei Patienten mit schwerer COPD, die stark lipophile vorgeschlagen Fluticason-Molekül kann mehr in der Schleimhaut und epithelial lining fluid der Bronchien bleiben als budesonide.33 Es könnte daher vermutet werden, dass die Unterdrückung der lokalen Immunität sowohl potenter und hat eine längere Wirkungsdauer nach der Einnahme von Fluticason als Budesonid, wodurch ein erhöhtes Risiko für lokale bakterielle Proliferation und eine Pneumonie Ausbruch verursacht.

Ein beträchtlicher Anteil der Patienten mit stabiler COPD ein Spektrum von Pathogenen zeigen die untere airways.34 Diese bakterielle Belastung steigt während Exazerbationen im Vergleich mit dem stabilen state35 kolonisieren; folglich, COPD Exazerbationen könnte mit Lungenentzündung bei Patienten mit inhaliertem Fluticason in einem größeren Ausmaß als Budenosid behandelt, zugeordnet werden.

Schlussfolgerungen und zukünftige Forschung

Diese Beobachtungen angepasst Kohortenstudie zeigte, dass es eine Intra Unterschied zwischen inhalatives Kortikosteroid / lang wirkenden β2 Agonisten das Risiko einer Lungenentzündung und Lungenentzündung Mortalität bei der Behandlung von Patienten mit COPD in Bezug auf. Das höhere Risiko einer Lungenentzündung bei Patienten mit Fluticason / Salmeterol behandelt könnte in immunsuppressive Wirksamkeit und die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften zwischen Budesonid und Fluticason auf Unterschiede in Beziehung gesetzt werden. Ob andere unbekannte Risiken einer Lungenentzündung, die in dieser angepassten Kohortenstudie nicht ausreichend kontrolliert wurden dazu beigetragen, unsere Erkenntnisse bleibt ungewiss. Der Betrag des Intradifferenz muss Pneumonie mit den Vorteilen jeder Therapie bei der Verhinderung Exazerbationen in Zusammenhang gebracht werden. Langzeit randomisierten kontrollierten Studien feste Kombinationen von inhalativen Kortikosteroiden / lang wirkenden β zu vergleichen2 Agonist in COPD in Bezug auf das Auftreten von Lungenentzündung und Exazerbationen sind daher gerechtfertigt.

Was zu diesem Thema bereits bekannt ist,

Lungenentzündung ist eine häufige Komplikation der COPD, die mit erheblichen Morbidität, Mortalität und Kosten im Gesundheitswesen

Die Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden und langwirksamen β2 Agonisten (Festdosiskombinationen) kann das Risiko einer Lungenentzündung bei diesen Patienten zu erhöhen, obwohl es nicht bekannt ist, ob es eine Veränderung der Risiko zwischen verschiedenen Kombinationen

Was diese Studie fügt hinzu,

Diese Beobachtungen angepasst Kohortenstudie zeigte, dass eine Intra Differenz zwischen festen Kombinationen von inhalativen Kortikosteroiden / lang wirkenden β ist2 Agonisten im Hinblick auf die Gefahr einer Lungenentzündung und Lungenentzündung im Zusammenhang mit Ereignissen bei Patienten mit COPD

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